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幾十年來的癌癥研究讓我們越來越認(rèn)識到，癌癥與基因突變有密切的關(guān)系，那么，到底多少個基因突變才會導(dǎo)致癌癥？zui近的一項研究讓我們離答案更近了一步。
在近日發(fā)表在《細(xì)胞》上的研究中，英國維康基金會桑格研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）的科學(xué)家們對29種癌癥類型的7，500多例腫瘤進(jìn)行了研究，給出了對癌癥發(fā)展所需突變次數(shù)的估計。桑格研究所的研究人員及其合作者利用來自進(jìn)化領(lǐng)域的技術(shù)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中平均需要1至10個突變才能驅(qū)動癌癥。研究結(jié)果也顯示，癌癥類型不同，驅(qū)動癌癥的突變數(shù)量也有很大差異。
在研究中，該團隊開發(fā)了一種方法，能找出哪些基因與癌癥進(jìn)展相關(guān)，以及這些基因中有多少突變驅(qū)動了癌癥。這種方法將來在臨床上可能用于確定患者腫瘤中的突變，從而輔助個體化治療。
150多年前，查爾斯·達(dá)爾文描述了不同物種在自然選擇過程中如何演變。癌癥也由那些隨著時間的推移在我們的細(xì)胞中積累的突變推動產(chǎn)生，通過自然選擇過程而發(fā)展。在這項研究中，科學(xué)家采用進(jìn)化觀點來量化29個不同癌癥中的7，664個腫瘤的自然選擇。
研究的一個引人注目的發(fā)現(xiàn)是突變通常可以很好地被細(xì)胞耐受。這一發(fā)現(xiàn)令人驚訝，因為個體對從父母遺傳而來的突變通常耐受性差，因而隨著時間的推移，有這些突變的人類會被淘汰，這些突變則被丟失。然而，在人的體細(xì)胞中，在癌癥的發(fā)展過程中，幾乎所有的突變都不會影響這些細(xì)胞的存活。
該小組還對導(dǎo)致29種不同類型癌癥的主要癌基因進(jìn)行了編目。研究人員發(fā)現(xiàn)了幾種新的癌基因，并對目前癌癥基因列表的完整程度做出了判斷。
作者們在論文摘要中說：“癌癥經(jīng)由體細(xì)胞突變和克隆選擇而發(fā)展，但以往缺乏對癌癥進(jìn)化選擇的定量測量。我們利用了分子進(jìn)化的方法，將其應(yīng)用于對29種癌癥類型的7，664個腫瘤的研究。與物種進(jìn)化不同，在癌癥發(fā)展過程中，正面選擇的影響勝過負(fù)面選擇。每個腫瘤中通過負(fù)面選擇而丟失的編碼突變平均少于1個，除必需基因的純合缺失外，凈化選擇幾乎不存在。這使得我們可以找出所有驅(qū)動癌癥的編碼突變的外顯子，包括那些已知的癌基因。平均來說，腫瘤在正面選擇下攜帶4個編碼突變，這個范圍從甲狀腺癌和睪丸癌的平均每個腫瘤少于1個到子宮內(nèi)膜癌和結(jié)直腸癌中的平均每個腫瘤大于 10個突變。這項研究中發(fā)現(xiàn)的驅(qū)動型突變有一半發(fā)生在尚未被確認(rèn)的癌基因中。隨著細(xì)胞中突變負(fù)擔(dān)的增加，驅(qū)動突變的數(shù)量也增加，但不是線性的。我們系統(tǒng)地對癌癥基因進(jìn)行了編目，并指出不同基因中的驅(qū)動突變和伴隨突變的比例差異很大。”
該工作的通訊作者之一，桑格研究所的Peter Campbell博士說：“我們回答了自20世紀(jì)50年代以來一直在爭論的癌癥研究中的一個長期存在的問題：正常細(xì)胞變成癌細(xì)胞需要多少突變。答案是：一小部分，例如平均約4個突變導(dǎo)致肝癌，而通常需要10個左右的突變才導(dǎo)致結(jié)腸直腸癌。
該工作的*作者，桑格研究所的Inigo Martincorena博士說：“在研究中，我們發(fā)現(xiàn)這些驅(qū)動癌癥發(fā)生的關(guān)鍵突變中有大約一半以前尚未被確定為癌基因。人們對參與癌癥的zui重要的基因已經(jīng)有了很多了解，但還有更多的基因尚未被發(fā)現(xiàn)。要找到這些難以捕捉的基因，我們將需要將更多的癌癥DNA測序研究結(jié)果匯集到一起，可能需要數(shù)以萬計的病例。“
這項研究的新方法是個性化癌癥治療的一個進(jìn)步。在將來，在臨床上可以使用類似的技術(shù)來鑒定在每個腫瘤中通常發(fā)現(xiàn)的數(shù)千個突變中特定患者的癌癥的特定突變。
論文作者之一，桑格研究所主任Mike Stratton教授說：“我們現(xiàn)在知道有數(shù)百種基因，當(dāng)它們中發(fā)生突變時，會驅(qū)動癌癥。這項研究表明，少數(shù)幾個突變就可以將單個正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞，但是癌癥類型不同，導(dǎo)致癌變的特定基因也有所不同。該研究還表明，許多驅(qū)動基因尚未被確定，它們將成為進(jìn)一步研究的目標(biāo)。對癌癥發(fā)生的潛在機制越來越地了解，將為癌癥靶向治療奠定基礎(chǔ)。“(生物谷Bioon.com）侵刪
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