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在弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)梅西癌癥中心，科學(xué)家正在進(jìn)行一項(xiàng)可能改變細(xì)胞免疫治療方式的基礎(chǔ)研究，該項(xiàng)目獲得弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)梅西癌癥中心（VCU Massey）試點(diǎn)資助。該項(xiàng)研究從的定量角度分析了免疫系統(tǒng)如何響應(yīng)細(xì)胞療法，從而尋求一種新的細(xì)胞免疫治療方式，干細(xì)胞移植和CAR-T細(xì)胞療法的協(xié)同作用。該研究建立了數(shù)據(jù)模型模擬了細(xì)胞免疫療法中的免疫反應(yīng)。
“我們已經(jīng)建立了干細(xì)胞移植和依賴免疫系統(tǒng)的其他形式的癌癥治療中觀察到的免疫反應(yīng)的模型，”Massey血液學(xué)家、腫瘤學(xué)家和研究員AmirToor醫(yī)學(xué)博士說道：“這讓我們了解免疫移植和腫瘤免疫治療后發(fā)生的反應(yīng)是一種確定性而非隨機(jī)的過程。未來，我們希望這些模型用于治療決策，這將改善血液和淋巴系統(tǒng)癌癥患者的治療結(jié)果。 “
模型的建立
Toor博士一直致力于建立免疫反應(yīng)的建模。
人白細(xì)胞抗原（HLA）是指編碼負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的細(xì)胞表面蛋白質(zhì)的基因。目前，醫(yī)生使用HLA檢測來匹配干細(xì)胞供體和具有相似HLA組成的受體。HLA基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)有助于身體的免疫系統(tǒng)區(qū)分哪些細(xì)胞是“自我”的，哪些細(xì)胞是外來的。
研究人員研究了干細(xì)胞移植供體-受體的次要組織相容性抗原（mHA）的變異。mHA是HLA分子上呈遞的蛋白質(zhì)片段，其與免疫系統(tǒng)T細(xì)胞上的受體相互作用。研究人員使用先進(jìn)的基于計(jì)算機(jī)的分析，研究了mHA與HLA之間的潛在相互作用，并發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞移植供體-受體中mHA的高水平變異。這種變異可能導(dǎo)致移植物抗宿主病（GVHD），這是一種可能危及生命的并發(fā)癥，其中供體的免疫細(xì)胞在移植后攻擊受體中的健康組織。
模型公式
該模型原理是根據(jù)mHA相互作用和供體與受體之間的蛋白質(zhì)編碼差異。科學(xué)家證實(shí)， T細(xì)胞反應(yīng)的程度與患者累積的GVHD發(fā)生率相關(guān)。
“我們相信該種類型的模型可用于確定移植受者的供體，降低移植物抗宿主病等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。并且，它也可能為移植后的免疫抑制劑量提供信息，”Toor表示。
模型在CAR-T上的應(yīng)用
在近發(fā)表在“ 骨髓移植 ”雜志上的第二項(xiàng)研究中，Toor將項(xiàng)研究用于CAR-T細(xì)胞療法。在這項(xiàng)研究中，研究人員得出了一個(gè)數(shù)學(xué)公式，可用于開發(fā)變化的劑量參數(shù)。計(jì)算CAR-T細(xì)胞治療的劑量，可以監(jiān)測細(xì)胞因子釋放綜合征的嚴(yán)重性，細(xì)胞因子釋放綜合征是由CAR -T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的相互作用引起的潛在致命的免疫應(yīng)答。
模型公式
“我們證明，有可能在數(shù)學(xué)上推導(dǎo)出CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增與目標(biāo)白血病細(xì)胞生長之間的關(guān)系，”Toor說。“這將有助于醫(yī)生建立特定患者腫瘤負(fù)荷的劑量參數(shù)，以限制藥劑毒性。”
近發(fā)表在“ 免疫學(xué)前沿 ”雜志上的后一項(xiàng)研究進(jìn)一步應(yīng)用了之前的模型。Toor和他的團(tuán)隊(duì)考慮了干細(xì)胞移植中存在的其他變量，這可能有助于更準(zhǔn)確地模擬供體和受體之間的T細(xì)胞反應(yīng)。
結(jié)語
“通過這項(xiàng)研究，我們開發(fā)了一個(gè)全面的免疫反應(yīng)數(shù)學(xué)框架，為各種對T細(xì)胞免疫學(xué)至關(guān)重要的因素提供了新的視角。這些模型堅(jiān)定地證明免疫反應(yīng)不是隨機(jī)的，而是可以計(jì)算和預(yù)測的，”Toor說。“我們將醫(yī)療應(yīng)用于干細(xì)胞移植和腫瘤免疫療法在概念上得到突破。”
研究人員正在繼續(xù)改進(jìn)他們的模型，同時(shí)努力確保資金使他們能夠通過使用全外顯子組測序來評估和治療在梅西癌癥中心接受細(xì)胞治療的患者。他們未來的工作將研究這些DNA序列譜庫差異如何在移植后改變供體免疫細(xì)胞譜，將其塑造成受體的組織抗原譜。該研究結(jié)果將為醫(yī)生提供實(shí)時(shí)測量免疫反應(yīng)和對治療進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。（生物谷）
參考來源：
Ali Salman，Vishal Koparde，Charles E. Hall，Max Jameson-Lee，Catherine Roberts，Myrna Serrano，BadarAbdulRazzaq，Jeremy Meier，Caleb Kennedy，Masoud H.Manjili，Stephen R.Spellman，DayanjanWijesinghe，Shahrukh Hashmi，Greg Buck， Rehan Qayyum，Michael Neale，Jason Reed，Amir A. Toor。 Determiningthe Quantitative Principles of T Cell Response to Antigenic Disparity in StemCell Transplantation. Frontiersin Immunology, 2018; 9 DOI: 10.3389/fimmu.2018.02284
文章中圖片公式均來自上述文獻(xiàn)
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